2021年9月1日，中國醫(yī)藥包裝協(xié)會網(wǎng)發(fā)布《塑料和橡膠類藥包材自身穩(wěn)定性研究指南》（T/CNPPA3017-2021），自發(fā)布之日2021年9月1日起實施，此指南為配合藥品注冊管理辦法以及相關規(guī)范的出臺，被業(yè)界人士稱為*部塑料和橡膠類藥包材自身穩(wěn)定性研究指南，這是一份中國醫(yī)藥包裝協(xié)會送給藥包材領域的相關人員的驚喜大禮。

　　本文為大家梳理了藥包材監(jiān)管難點和自身穩(wěn)定性實施關鍵點，可供藥包材企業(yè)開展藥包材自身穩(wěn)定性研究提供參考。

01 國內(nèi)藥包材監(jiān)管

　　藥包材對于保證藥品的安全性、有效性起著重要的作用。藥包材穩(wěn)定性問題一方面會造成藥包材產(chǎn)品由于穩(wěn)定性原因失去其保護性和功能性，從而間接影響了藥品在臨床使用的安全性，另一方面材料及成品的老化，還存在著可提取物和潛在浸出物改變的風險。

　　近年來，隨著我國藥品改革，藥包材的相應監(jiān)管模式也在發(fā)生著巨大變化，我國藥包材監(jiān)管模式從對藥品包裝沒有任何限制到實行生產(chǎn)企業(yè)許可制度，再到藥包材“注冊管理制度"，目前改革為"關聯(lián)審評審批制度"，對比見下表。

　　在藥包材關聯(lián)審評審批中，藥品MAH是作為藥品質(zhì)量(分隔符)第(分隔符)一責任人，但這并不意味著藥包材生產(chǎn)企業(yè)的責任變輕了。

　　藥包材自身穩(wěn)定性研究一般由藥包材生產(chǎn)企業(yè)開展，以確認其產(chǎn)品在規(guī)定的貯存條件下的質(zhì)量穩(wěn)定期限，是藥品生產(chǎn)企業(yè)在選擇藥包材進行適用性評價的重要考慮因素，并指導藥品生產(chǎn)企業(yè)在規(guī)定條件下對藥包材進行貯存、運輸及使用。

　　藥包材的質(zhì)量穩(wěn)定期限系指從藥包材生產(chǎn)日期到藥物有效期內(nèi)，藥包材的穩(wěn)定期限。該期限為藥包材在規(guī)定的環(huán)境條件下或規(guī)定的貯存條件下，預期能保證質(zhì)量特性的時間。

　　在藥包材登記申報資料項目的中需要提供藥包材自身穩(wěn)定性研究資料，之前原注冊管理所做的穩(wěn)定性研究是與藥物制劑一起做的穩(wěn)定性相容性研究，而關聯(lián)審評后應怎么開展包材的自身穩(wěn)定性研究？依據(jù)什么指導原則？《塑料和橡膠類藥包材自身穩(wěn)定性研究指南》（T/CNPPA 3017-2021）的落地實施，有效提高了藥包材自身穩(wěn)定性研究效率。

02 藥包材自身穩(wěn)定性研究實施關鍵點

1、為何要開展藥包材自身穩(wěn)定性研究？

　　藥包材自身穩(wěn)定性研究的目的是對直接與藥品接觸的包裝材料和容器在規(guī)定的溫度及濕度環(huán)境下隨時間變化的規(guī)律進行考察，為藥包材的貯存條件的確立以及藥品生產(chǎn)企業(yè)確定藥包材與藥品結合的最后期限提供科學依據(jù)。

　　從材料方面來看，用于藥品包裝的部分產(chǎn)品，由于材料原因受環(huán)境因素影響存在老化即穩(wěn)定性問題，在國內(nèi)外受到廣泛關注，尤其是在藥品包裝領域被廣泛應用的塑料、橡膠類產(chǎn)品，且該類高分子產(chǎn)品是目前絕大部分高風險藥包材所采用的主要原材料或組件。

2、藥包材自身穩(wěn)定性研究有哪些類別？

　　目前自身穩(wěn)定性研究可以分為影響因素試驗、加速試驗和長期試驗，不同的試驗類別考察條件、目的和用途是不一樣的，主要差別如下表所示：

03 藥包材自身穩(wěn)定性研究考察條件如何考慮？

　　藥包材自身穩(wěn)定性研究應根據(jù)研究目的和產(chǎn)品自身特性對研究條件進行摸索和優(yōu)化，穩(wěn)定性研究條件應充分考慮到今后的貯存、運輸及其使用的整個過程，并考慮根據(jù)對各種影響因素（如溫度、濕度、光照、氧化、過氧化物、臭氧、輻照等相關條件）的初步研究結果，制定長期、加速和強制條件試驗等穩(wěn)定性研究方案，重點考察條件需要考慮以下幾個方面：

1. 影響因素試驗：

　　首(分隔符)選進行文獻研究。若試驗，可采用參照國內(nèi)外發(fā)布的塑料或橡膠類材料或制品的影響因素研究模型或權(分隔符)威文獻研究模型進行試驗；

2. 加速試驗：

　　按市售包裝或與市售包裝相當?shù)陌b，在所選定的溫度與濕度下放置至所需的加速老化時間。加速老化試驗所用設備應能控制溫度士2℃、相對濕度士5%,并能對真實溫度與濕度進行實時監(jiān)測和自動記錄。加速老化因子法是一個研究藥包材長期影響的簡單而又嚴謹?shù)募夹g，加速試驗宜與長期試驗同時開展。加速老化原理和參數(shù)確定示例如下表：

加速試驗條件示例

3. 長期試驗：

　　在溫度25℃+2℃,相對濕度60%士10%的條件下，放置至期望的穩(wěn)定期限（如，不低于3年）。建議按每6個月取樣一次（包括零時刻），按穩(wěn)定性考察項目檢測。將測定結果采用獲準的或擬定的藥包材質(zhì)量標準進行綜合評估，以確定藥包材的質(zhì)量穩(wěn)定期限。

　　1) 對預期用于包裝冷藏藥品的藥包材，長期試驗條件除在常規(guī)溫濕度條件下放置（如，至少1年），還需隨后在5℃+3℃條件下放置2年。按上述時間要求進行檢測，以制定用于冷藏藥品藥包材的穩(wěn)定期限。

　　(2) 對預期用于包裝冷凍藥品的藥包材，長期試驗條件除在常規(guī)溫濕度條件下放置（如，至少1年），還需隨后在一20℃+5℃條件下放置2年。按上述時間要求進行檢測，以制定用于冷凍藥品藥包材的穩(wěn)定期限。

　　(3) 對預期包裝其他溫度下貯存藥物的藥包材，長期試驗條件除在常規(guī)溫濕度條件下放置（如，至少1年），還需隨后在相應藥物貯存溫度下放置2年。按上述時間要求進行檢測，以制定用于其他貯存條件下藥品包裝的穩(wěn)定期限。

　　(4) 若冷藏、冷凍或其他溫度貯存藥物的有效期超過2年，則應在冷藏、冷凍或其他條件下放置至所需的時間。

04 藥包材自身穩(wěn)定性穩(wěn)定性研究有哪些重點考察項目？

　　藥包材自身穩(wěn)定性穩(wěn)定性評價指標較為復雜，應根據(jù)不同品種的成分特性開展穩(wěn)定性實驗工作，可根據(jù)藥包材品種的特點制定，塑料、橡膠類藥包材產(chǎn)品考察項目參考表示例如下表：

塑料、橡膠類藥包材產(chǎn)品考察項目參考表